从古至今,人类和疾病的斗争从未停止。疫苗作为一种预防病毒或细菌感染的药物,可以让我们获得对特定疾病的防御能力,是人类对抗疾病的有力武器。
天花作为一种恶性传染病,几乎伴随了整个人类文明史,是人类有记载以来最古老的传染病之一。强盛一时的古罗马就曾暴发过严重的天花病,使得古罗马国力严重衰弱。而肆虐世界的天花,在进入中国后却遇到了“阻碍”,我国古人发现了天花痊愈者的终身免疫性,让天花症状较轻的人去感染正常人,达到预防的目的,并发明了人痘接种法。这种方法传到全世界,成为全世界最初预防天花的有效手段。18世纪,英国医生爱德华·詹纳发明了牛痘接种法。1980年,世界卫生组织正式宣布天花消失,其成为首个绝迹的人类传染病。
近年来,在新冠疫苗需求的带动下,疫苗行业迎来高速发展,疫苗产业成为生物医药持续创新的关键领域,昆滇也把做大做强疫苗产业集群提上了日程。
底蕴深厚
20世纪50年代初,国内部分省区暴发脊髓灰质炎,俗称小儿麻痹症。一些被传染的患儿或高烧之后双腿不能站立,或上肢麻痹落下终身残疾。面对严峻的形势,卫生部、国家科委于1958年8月制定《建设猿猴实验生物站规划》,拟在国内选址建立猿猴实验生物站,利用猿猴进行重大疾病(脊髓灰质炎)的病理、生理、药理及生化等方面的综合研究和脊髓灰质炎疫苗的研发、生产等。最终选址云南省昆明市西郊花红洞。
病毒学家顾方舟从北京来到云南,以他为组长的脊灰活疫苗研究协作组在昆明西郊的花红洞筹建了最早的“猿猴实验生物站”。1959年,“猿猴实验生物站”更名为中国医学科学院医学生物学研究所(以下简称“生物所”),在昆明开启了脊髓灰质炎攻坚战;1960年3月,生物所生产出第一批脊髓灰质炎减活疫苗;1962年,成功实现单价糖丸疫苗的产业化,并在全国推广使用,顾方舟也被人们亲切地称为“糖丸爷爷”。
生物所作为目前全国唯一具有公益性事业单位身份的疫苗研发、生产和供应单位,承担着免疫规划疫苗的生产供应任务。60多年来,生物所瞄准国际医学与健康科技创新发展前沿和国家公共卫生体系战略发展趋势,积极强化人才队伍建设,集中力量攻克重大疾病疫苗研发关键技术,带领云南省生物疫苗产业迈上新台阶。
同样位于云南的云南沃森生物技术股份有限公司(以下简称“沃森生物”),仅用20余年时间,成为唯一同时拥有13价肺炎结合疫苗和HPV疫苗两大畅销重磅疫苗品种的企业。其中,13价肺炎结合疫苗于2020年4月成功上市销售,沃森生物成为国内首家、全球第二家拥有13价肺炎结合疫苗的生产企业。沃森生物已投产上市的疫苗品种有8个(12个品规),产品销售覆盖全国31个省(区、市),出口18个国家。
2022年,沃森生物营收50.86亿元,利润7.29亿元,资产总额153.28亿元。在2022年11月WHO发布的全球疫苗制造商市场销售份额前十(除新冠外)报告中,沃森生物位列全球第八;同时,沃森生物上榜第三方发布的2022年全球制药市值TOP50。
2023年1月3日,云南疫苗实验室经省政府批复由沃森生物牵头筹建。云南疫苗实验室将立足云南和国内,放眼全球,全力打造在全国有重要影响力的产业集聚区,聚合疫苗创新资源,进一步推动云南人用疫苗产业高质量发展,服务国家疫苗产业与生物安全战略。
云南具有疫苗研发生产的良好基础和优势,也创造了令人瞩目的成绩,疫苗销售额不断增加,从2016年的9.7亿元增至2021年的52.6亿元,年平均增速达37%,带动云南经济快速发展。
全球首创
2020年,云南省疫苗批签发量9465.51万剂,居全国第一,批签发货值居全国第二,研发能力居全国第六。云南疫苗产业走在了全国前列。
正是看中了云南省疫苗产业蓬勃发展的态势,2020年6月,北京康乐卫士生物技术股份有限公司与滇中新区管委会签订重组疫苗临床及产业化基地投资协议。同年7月,康乐卫士(昆明)生物技术有限公司(以下简称“康乐卫士”)成立,正式开始进行项目建设。项目一期投产后,设计产能HPV(人乳头瘤病毒疫苗)三价疫苗1000万剂、HPV九价疫苗3000万剂、用于出口的HPV九价疫苗蛋白原液2000万剂。
康乐卫士副总经理刘玙菡介绍,该项目采用大肠杆菌表达系统高效表达和生产重组人乳头状瘤病毒疫苗,打破了国外同类疫苗采用酵母和昆虫细胞表达的专利壁垒,形成独特的技术诀窍,累计申请了51项发明专利,其中33项专利已授权。“我们具有完全自主的核心专利技术、技术秘密及平台条件,能够独立自主地产业化开发和销售HPV疫苗,还能向国外推广。”刘玙菡说。
同样是研发生产HPV疫苗的沃森生物,HPV2已于2022正式获批上市,标志着该公司在继细菌多糖蛋白结合技术平台后布局的重组蛋白技术平台取得了新的成果,伴随全球消除宫颈癌计划的实施,HPV 疫苗市场也将迎来快速发展。
同时,沃森生物项目团队历经15年,攻克了被世界卫生组织列为“极高度优先”使用疫苗预防的疾病——肺炎链球菌疾病系列疫苗关键共性技术,解决了载体蛋白、技术工艺、检测方法等技术难题,自主研制出全球第二支、国内第一支13价肺炎结合疫苗。作为目前全球最难研发的疫苗之一,13价肺炎结合疫苗满足了国人对肺炎疾病预防的需求,打破了国外巨头垄断的局面,在疫苗领域的进口取代和自主可控上具有重大意义,是能够与国外疫苗巨头竞争的产品。
目前,生物所拥有一批能够带动生物医药产业发展的高水平研发成果及技术储备,形成具有特色优势的疫苗产品梯队。其中,F基因型腮腺炎减毒活疫苗(人二倍体细胞),选用我国自主分离的流行毒株,更符合我国腮腺炎预防控制需求,是目前全球唯一进入Ⅲ期临床试验的F基因型腮腺炎减毒活疫苗,具有首创性和独特性。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验结果表明,该疫苗具有安全性高、免疫原性强的优势。同时,A群、C群及A+C群流脑疫苗,安全性更高、无苯酚等致癌物质残留,达到国际领先水平,对保护环境和提高人民生活质量具有重要的现实意义。
目前,生物所拥有三个“全球首创” 、两个“中国第一”创新疫苗:脊灰系列疫苗让中国实现无脊髓灰质炎目标,累计提供约60亿人份;甲肝系列疫苗有效控制中国甲型肝炎流行,累计提供超过2亿剂;肠道病毒71型灭活疫苗为中国降低儿童手足口病流行、死亡病例作出重要贡献……
任重道远
虽然云南在疫苗产业方面颇有建树,但不可否认,云南还面临着龙头企业少,产品竞争力较弱,且产业发展相关政策的系统性、配套性、执行力不够,政策缺乏吸引力,落地性差等问题。
沃森生物副总裁董少忠表示,云南出台了很多对生物医药产业、疫苗产业的扶持政策,为更好地助推产业进步,建议围绕已出台的多项产业支持政策,制定可落地的执行方案。刘玙菡同样肯定了这一点,她举例说,省政府出台了《关于加快疫苗产业发展的意见》,但没有配套的实施细则,政策就无法真正落实到企业。
同时,云南正面临缺乏原辅料和包装材料供应企业的问题,纯化用填料介质、无血清细胞培养基、超滤膜、一次性反应袋、西林瓶等严重依赖省外甚至国外企业。生物所副所长杨净思坦言,云南疫苗企业的研发能力和产业水平排在全国前列,但是从供应链来说就不行了,从瓶子到仪器都没有。
为了解决上述问题,云南正在加快推动集群化发展,用全产业链思维谋划生物医药产业发展,在生物技术药领域,加快发展疫苗佐剂、培养基质材料以及疫苗生产用高端原辅材料、包装材料等配套产业。此外,云南与疫苗产业相关的人才、技术、资金、服务等要素资源短缺,“强链、补链、固链、延链”将是一个漫长的过程。
目前,继续发挥云南疫苗产业的优势成为重中之重。杨净思表示,政策扶持可以更有针对性,针对行业“塔尖”领军企业重点给予倾斜,加大对优势企业和项目的扶持力度,让云南疫苗产业处于持续领跑地位。董少忠建议,全面加强新技术路线疫苗研发、生产、产业化建设及上市各环节的政策支撑,鼓励企业整合各方优势资源开展多方合作;对在研的创新重磅疫苗产品按照“一事一议”原则,在产业化建设和设备采购等方面给予重点扶持,加快疫苗产品上市进程。
未来可期
在服务方面,昆明高新区交出了高分答卷。2022年,排名中国医药工业企业百强榜第一的扬子江药业集团要将位于云南的办事处升格成公司,昆明很多县区向其抛出橄榄枝。昆明高新区在了解到企业在政策方面的疑惑后,选择先拜访相关职能部门,为企业争取“先行先试”政策。扬子江药业集团正是看到了这种与发达地区接轨的服务态度,最终选择落户昆明高新区。
作为拥有生物所和沃森生物的园区,昆明高新区在发展疫苗产业方面经验丰富。多年来,昆明高新区建设了新型疫苗产业园,开展以医学病毒学、免疫学、分子生物学技术、医学遗传学、分子流行病学及以灵长类动物为主的实验动物及动物实验技术的基础和应用研究,进行重大传染病疫苗、免疫制品和基因工程产品的规模化生产,形成具有自主知识产权、市场占有率较高的疫苗品种。下一步,昆明高新区将鼓励疫苗企业建设和改造数字化、智能化生产线,提升生产技术水平;引导本省企业在国内外新建、收购、并购研发机构,构建与国际接轨的质量体系、系统的研发体系、先进的生产技术体系,推进生物疫苗产品国际化注册和WHO预认证,建设符合国际质量标准的疫苗生产供应基地和国内领先的单抗药物产业基地,开拓南亚东南亚、非洲及欧美市场。
当然,政府的政策支持固然重要,但企业才是产业发展的基础。
生物所将加强疫苗研发创新,大力开展重大创新疫苗、多联多价等新型疫苗研发。杨净思介绍,生物所将利用新的技术研发疫苗,对传统疫苗进行更新;生物所还在研究多联多价疫苗,争取把一个疫苗做成4联、5联、6联,甚至7联、8联,争取打一个疫苗预防更多种疾病。
打铁还需自身硬,20余年的持续高研发投入换来了今天深厚的技术积淀,沃森生物目前已建立成熟稳定的细菌性疫苗技术平台和重组蛋白疫苗技术平台,并通过与合作方共同努力逐步构建mRNA疫苗技术平台和重组腺病毒疫苗技术平台。随着海外临床及本地化生产的落地,沃森生物国际化实践取得实质性进展。全面国际化是沃森生物“十四五”首要发展战略。沃森生物力争在“十四五”末期实现国内外销售超百亿元,进入全球前五大疫苗企业行列。
康乐卫士力争2025年实现HPV三价疫苗在国内上市销售,HPV九价疫苗蛋白原液实现出口。二期计划开展重组多价诺如病毒疫苗研发及生产。同时,与辽宁成大生物合作开发十五价HPV疫苗;积极筹划与国际知名生物学家——美国USC陈小江、陈林教授等开展生物医学前沿技术和技术成果孵化合作,欲建立核酸(m - RNA)技术平台,结合临床针对肿瘤开展精准靶向新药研发和个性化临床治疗。
云南省也陆续出台政策,支持疫苗产业发展,推动龙头企业集群发展,进一步细化产业发展实施路径、措施,形成一套相对完备的全产业链条政策体系。云南疫苗产业未来可期,疫苗企业大有可为。(昆明日报 记者郭曼)