大规模蛋白质组学研究能够深化对健康和疾病的理解，但蛋白质与健康和疾病之间的关系仍然存在许多未解之谜。

蛋白质能否作为疾病预测和诊断的生物标志物及潜在治疗靶点？对此，复旦大学附属华山医院郁金泰、毛颖团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院程炜、冯建峰团队联合攻关，全面绘制了人类健康与疾病蛋白质组图谱。同时，研究人员结合人工智能大数据分析方法构建疾病诊断预测模型，发现了26个药物治疗新靶点，为精准医疗和新药开发提供了重要科学依据。

  近日，相关成果作为封面文章在2025年第一期《细胞》（Cell）杂志发表。

2025年第一期《细胞》杂志封面。该封面图融合了科学与艺术，生动展现了一个由蛋白质分子构成的人体可以利用基于芯片的人工智能算法，通过对蛋白质组大数据的深度分析，构建人类健康表型并监测自身健康状况。 （图片源自《细胞》杂志官网）

多学科融合创新

为精准医学提供支撑

  随着全球人口的快速增长和老龄化，健康需求和疾病负担日益增加。疾病预防和治疗面临的主要挑战包括缺乏可靠的个体化风险预测模型，以及现有治疗方法的疗效和不良反应的问题仍有待改善。这凸显了精准医学的重要性。

  基于基因组学的精准医学研究已取得初步成效，但基因转录和翻译过程的复杂性阻碍了因果基因的识别，进而限制了精准医学的发展。蛋白质能够直接反映人体的生理过程和病理变化，是理解疾病机制和开发新疗法的关键。

  郁金泰教授和程炜教授多学科融合交叉团队敏锐觉察到蛋白质组学研究对阿尔茨海默病（AD）预防、诊断和治疗的意义，先后通过血浆及脑脊液蛋白质组学研究发现了阿尔茨海默病新的诊断生物标志物，联合诊断精度高达98.7%。系列成果早期发表在《自然·人类行为》（Nature Human Behaviour）、《自然·衰老》（Nature Aging）等期刊，并受到《自然》主刊高度评价。

  在前期蛋白质组学研究的基础上团队发现，尚缺乏全面的健康与疾病蛋白质组图谱，而这引出了许多尚未解决的问题。例如，前期所发现的阿尔茨海默病相关蛋白质是否特异性地与阿尔茨海默病相关，抑或同时与其他疾病有关联？这些蛋白质在疾病的病理生理机制中有何贡献，是否能够促进对人类疾病的生物学分类？血浆蛋白对人类疾病的预测诊断效能如何，是否能作为疾病的潜在治疗靶点？

  回答这些问题是极大的挑战。人类健康状态与蛋白质间存在复杂作用关系，同时，高维度蛋白质测序数据内部也存在错综复杂的交互作用，这使得数据的处理与分析过程变得异常烦琐且充满挑战。

全面绘制蛋白质组图谱

深度解析疾病发病机制

  该研究通过深入分析53026名个体的血浆蛋白质组数据，跨越14.8年的中位随访期，建立了全面的蛋白质组图谱。图谱涵盖了2920种血浆蛋白质与406种既往患病、660种随访新发疾病，以及986种健康相关表型，揭示了168100个蛋白质-疾病关联和554488个蛋白质-表型关联。研究发现，超过650种蛋白质与至少50种疾病存在联系，而超过1000种蛋白质表现出性别和年龄的异质性。这些发现加深了医学界对疾病间共享和特异分子机制的理解，揭示了不同人群在疾病易感性上的差异，为精准诊疗提供了科学依据。

  研究同时发现，免疫系统相关通路在绝大部分疾病中富集，强调了炎症在人类健康中的重要作用。此外，研究通过不同疾病间生物学通路的比较分析，完善了对疾病病理生理学相似性和异质性的理解。

  传统的疾病分类策略通常基于相似的临床症状和表型特征，而忽略了共同的分子基础。利用蛋白质组学特征对660种疾病进行聚类，能够根据其共享的生物学特性将这些疾病联系起来，从而重新审视疾病的类别和亚型。将生物学上相关的疾病联系在一起，有助于解释为何患者身上会同时出现看似不相关的症状，并进一步加深对疾病机制的理解和提高治疗的效果。

人工智能加持

挖掘疾病诊疗新靶点

  为了精准评估血浆蛋白质组学在疾病预测和诊断中的临床价值，需要结合人工智能和大数据分析技术。血浆高通量测序蛋白质数据存在复杂交互作用，往往难以单独处理，而人工智能算法能够高效提取关键特征，构建精确预测/诊断模型。

  研究人员利用人工智能与大数据分析技术，识别出了具有潜在诊断和预测价值的生物标志物，有助于提高疾病的早期诊断精度。同时，研究人员使用孟德尔随机化分析（MR）确定了474个具有潜在疾病因果关联的蛋白质-疾病对，其中与神经精神疾病相关的蛋白质有18个。此外，该研究还提供了对25个已知靶点的37种潜在药物重新利用机会，确立了26个具有治疗潜力且安全性良好的新靶点，为新药开发提供了重要线索。

资源开放共享

助力精准医学研究

  为了进一步推动科学研究和精准医学的发展，该研究建立了一个可开放访问的蛋白质组-表型组资源数据库Proteome-Phenome Atlas。这个数据库不仅有助于科学家们更好地理解疾病的生物学机制，还将加速疾病生物标志物的识别、预测诊断模型和治疗靶点的开发，为精准医学的实施提供强有力的支持。

  这项研究绘制的人类健康与疾病蛋白质组图谱揭示了血浆蛋白在疾病预测、诊断和治疗中的潜在应用价值。同时，该研究也为临床实践提供了科学依据，有助于疾病的早期检测、精准分层和个性化治疗。未来，基于这一开放获取的蛋白质组学图谱，研究人员将能够更深入地探索疾病发病机制，推动生物标志物和预测/诊断模型开发，并探寻全新治疗靶点，为精准医学发展奠定了基础。

  该研究得到了科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金等经费支持。（通讯员 邓悦婷 尤佳 特约记者 刘燕）